◆星子尚美医学博士

星子クリニック院長

東京女子医科大学医学部卒業

熊本大学医学部大学院卒業

射線科専門医取得産業医取得

健康スポーツ医取得

日本臨床抗老化医学会認定医取得

アロマコーディネーターライセンス取得

米国ＩＳＮＦ公式認定サプリメントアドバイザー

（株）日本CBD協会顧問

NHKを始め各マスコミで取り上げられ著書も多数

◆佐藤均教授

昭和大学薬学部薬物動態学教室教授。

医薬品開発に必須な薬物動態学研究を専門として、

生理活性物質の体内動態と薬効動態（PKPD）を幅広く研究。

近年では、生薬成分やサプリメント等のナチュラルメディシンを用いた

セルフメディケーションの可能性に注目し、その薬学、医学的発展に尽力。

2015年には、自然界に存在する最も強力なファイトケミカルであるカンナビノイド、

特にカンナビジオール（CBD）に関する臨床研究を推進するため、

日本臨床カンナビノイド学会を昭和大学内に設立し、副理事長に就任。

《規則正しい生活とたっぷりの睡眠を心がけましょう》

髪の毛の成長は、夜10時頃から２時頃に行われるため、この時間の睡眠が不十分だと血行が悪くなり、髪の毛に良くない影響を与えます。

《軽く汗ばむ程度の運動や、入浴で血行を促進しましょう》

お風呂はきちんと湯船につかり、じわっと汗を出すように温まってください。血行を良くすることが髪の毛の成長には欠かせません。就寝中に髪の毛が成長するので、夜寝る前の入浴が理想的です。

《バランスのとれた食事や、身体を冷やさない食事を心がけましょう》

特に毛髪にとって大切なビタミン・ミネラルは不足しがちですから、根菜類・海藻類を十分に摂りましょう。逆に刺激物、アルコール、濃い味付けや身体を冷やすものは頭皮の血行を悪くするので、なるべく控えてください。

《ストレス軽減》

円形脱毛症の要因の一つとも言われるストレスをなるべく軽減させましょう。脱毛部が気になる場合は「ウィッグ(かつら)」を使うと脱毛部をカバーできます。また趣味の時間を作る工夫をすると良いでしょう。

※「円形脱毛症.com」を参考

昨日の佐藤教授講演会には多くの方が参加頂きました。
「CBDエンドカンナビノイドシステムの他に多くの作用があり、この様な成分は他に無い」は新鮮な情報でした。

CBDはCNN TVドキュメンタリー番組をきっかけに、世界に知られ多くの方々を救い著名な科学者や研究機関から多くの論文が出されています。ある科学者は「薬の90%はCBDに変わる可能性」とも。同時に最近はCBDのリスク（欠点）も指摘してされ始めました。

しかし、世界のCBDビジネス界では「CBDは絶対である。高濃度ほど殆どの病気は治る」との宗教的な考えに固執しています。
当初から弊社はその考えに疑問を持ち、CBDにはリスクもあると考えました。

今回の講演で佐藤教授が２つのリスクを指摘しました。
・高濃度はリスクがある。
・免疫を下げる可能性がある。
弊社はCBDのパワーを保ちつつ「CBDを超える」をコンセプトに弊社科学諮問委員会の協力で研究しました。
CBDの理想的含有率や、ヨーロッパの製薬用植物成分、カンナビノイド（麻成分）から発見されたCBDと並ぶ新成分などを添加して現在のJCAオイルが完成しました。今後も「CBDを超える」のコンセプトで研究開発に邁進して行きます。

佐藤教授より
免疫力を下げるCBD服用量は、3 mg/kg/day以上と考えて下さい。つまり、体重が50kgの方であれば、1日150mg以下の服用であれば問題ないです。大量投与が危険だということです。
その為、JCAオイルはCBD1000mgにしました。

※今月中に「CBDを超える」弊社製品の詳細を分かりやすくインターネット講演で説明予定です。

https://youtu.be/OLkqGSeor0U

https://m.youtube.com/watch?feature=youtu.be&v=OLkqGSeor0U

もちろんTHC含有量ゼロにしてあり　ヨーロッパでの世界基準検査機関に検査して頂いて認証を貰ったサプリメントです。 さらに　抗ウィルス　免疫細胞療法に基づく数々の生薬を織り交ぜて完成させております（笑）

THCなど全てが入っているのをフルスペクタルムと言います。THCをゼロに近づけたのがブロードスペクタラム。しかし、THC混入のリスクが高く検疫ではかなり神経質になります。 弊社が活用しているのはCBD99.7%のアイソレートです。フルスペクタルムよりパワーアップを実験する為、βカリオフィレン（フルスペクタルムに超微量入っている成分でCBD以上と指摘する学者も）を2%入れ、「CBDを超える」コンセプトで他のスーパー成分、テクノロジーを活用しています。

βカリオフィレンは黒胡椒、オレガノ、バジル、ローズマリー、ライム、シナモン、セロリなどの多くのハーブやスパイスの精油に豊富に含まれています。大麻草にも多く含まれています。アマゾン川流域の民間薬のコパイバ（Copeifera属の樹木から取られる含油樹脂）の主成分もβカリオフィレンです。 日本（厚生労働省）も米国（食品医薬品局）も食品添加物として認可していますので、極めて安全性の高い天然成分です。 βカリオフィレンには抗炎症作用が知られています。その作用機序としてカンナビノイド受容体CB2の選択的アゴニストであることが報告されています。

精神的にストレスから逃れられない方などは 如実に効果がみられます。ストレスになる原因が自然治癒力によって消えることがエビデンス即ち医学的根拠の 臨床体験がでています。 人体に対しては細胞の強化を計る数々の生薬を織り交ぜて完成させています。 特に多かった体験談としましては お酒の席での自制心の維持　ならびに安眠からの深い眠り　そして目覚めの爽やかさが 報告されております。 基礎疾患を患われている方等へは相当効果が期待されます。 特に女性に多かった事例としては　肌艶の激的な代謝作用。肌理が細かくなりハリが出るとあります。 頭皮に至っては白髪が黒髪に変わりますよ 早稲田がそうですから（笑）

cbdoiljuice.com に詳しく書き記していますので　是非　ご覧になって下さい（笑）

がん内科

レビュー

β-カリオフィレンとβ-カリオフィレンオキシドの天然化合物の抗がん剤・鎮痛剤としての性質

Klaudyna Fidyt1,2, Anna Fiedorowicz1, Leon Strza Σ1 & Antoni Szumny2

1ポーランド科学アカデミー免疫・実験療法研究所腫瘍分子免疫生物学研究室（Ludwik Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy, 12 Rudolf Weigl, Wroclaw 53-114, Poland

2ヴロツワフ環境生命科学大学食品科学部化学科、25/27 C.K. Norwida, Wroclaw 50-375, Poland

オープンアクセス

キーワード

鎮痛、抗がん、抗痙攣、カンナビノイド受容体2型（CB2）、β-カリオフィレン（BCP）、β-カリオフィレンオキシド（BCPO

対応

Anna Fiedorowicz, Laboratory of Tumor Molecular Immunobiology, Ludwik Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy, 12 Rudolf Weigl, 53-114 Wroclaw, Poland Academy of Sciences, 12 Rudolf Weigl, 53-114 Wroclaw, Poland.

抄録

天然の二環式セスキテルペンであるβ-カリオフィレン（BCP）とβ-カリオフィレンオキシド（BCPO）は、世界中の多くの植物に含まれています。 BCPとBCPO(BCP(O))は、いずれも重要な抗がん作用を有しており、多くのがん細胞の増殖・増殖に影響を与えています。 しかし、これらの抗がん作用については、生体内での研究はほとんど行われていませんでした。 また、両化合物は細胞内濃度を高めることで従来の薬効を増強することが知られています。 これらのセスキテルペン類の抗がん作用のメカニズムについては十分に解明されていません。 BCPはカンナビノイド受容体2型（CB2）には強い親和性を持つが、カンナビノイド受容体1型（CB1）には親和性を持たない植物性カンナビノイドである。 一方、BCP酸化誘導体であるBCPOはCB1/2との結合を示さず、その作用機序はエンドカンナビノイド系（ECS）とは無関係である。 BCPOは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）、PI3K/AKT/mTOR/S6K1、STAT3経路など、がん発症のためのいくつかの重要な経路を変化させることが知られています。 さらに、本化合物による治療は、プロアポトーシス特性を持つ遺伝子/タンパク質の発現を減少させる一方で、プロアポトーシス特性を持つ遺伝子/タンパク質のレベルを増加させます。 ＣＢ２の選択的活性化は、ＣＢ１刺激に関連する精神作用性の副作用を排除した、疼痛治療における新規な戦略と考えられる。 このように、CB2の選択的活性化剤としてのBCPは、天然の鎮痛薬としての可能性を秘めていると考えられます。 また、慢性疼痛はしばしば癌疾患の要素であることから、BCPの抗癌作用と鎮痛作用の二重の活性と、従来の化学療法薬の有効性に有益な影響を与えることは、癌治療において特に貴重なものであると考えられる。 このレビューでは、BCPとBCPOの抗がん作用と鎮痛作用、それらの作用のメカニズム、および潜在的な治療上の有用性に焦点を当てています。

Tel: +48-71 3709939; Fax: +48-71-337 2171; E-mail: anna.fiedorowicz@iitd.pan.wroc.pl

資金提供情報

この作品は、科学研究のための国家委員会、ワルシャワ、ポーランドとバイオテクノロジーのヴロツワフセンター、プログラム “年間2014-2018のための主要な国家研究センター（KNOW）”からの助成金3/2016によってサポートされていました。

受け取りました。 2016年3月14日; 改訂版: 2016年5月21日; 受理されました。 2016年6月10日

Cancer Medicine 2016; 5(10):3007-3017 doi: 10.1002/cam4.816

序章

β-カリオフィレン（BCP）は、二環式セスキテルペンの仲間である植物性化合物です。 自然界では主にトランス-カリオフィレン((E)-BCP)とその異性体である(Z)-β-カリオフィレン(iso-カリオフィレン)、α-フムレン(α-カリオフィレン)、およびその酸化誘導体であるβ-カリオフィレンオキシド(BCPO)が少量混合されたものとして存在している（図1）。 今回のレビューでは、2つのセスキテルペン、BCP（学術文献では、BCPは主に(E)-BCPまたはBCP異性体の天然混合物を意味する）とBCPOに注目する。

BCPとBCPOは強い木臭があり、化粧品や食品添加物として使用されています。 これら2つの天然物質は、食品医薬品局(FDA)と欧州食品安全局(EFSA)により、識別番号FL番号：BCPは01.007、BCPOはFL番号：16.043で香料として承認されています。 両化合物はいずれも水への溶解性が低く、生体液などの水性媒体では細胞への吸収が阻害されます。 しかし、BCPとBCPOは人工脂質二重層と相互作用することが示されており、細胞への親和性が高いことが示唆された。

© 2016 The Authors. Cancer Medicineは、John Wiley & Sons Ltd.から出版されています。

これはクリエイティブ・コモンズ帰属ライセンスの条件に基づくオープンアクセス記事で、原著が適切に引用されていることを条件に、どのような媒体でも使用、配布、複製を許可しています。

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これらのセスキテルペンの水性流体への溶解性の悪さは、これらの化合物のはるかに高いバイオアベイラビリティを提供し、それによって所望の生物学的な効果を確実に得ることができるリポソーム薬物送達システムを使用することによって克服することができるかもしれません。

BCPは、多数の香辛料や食用植物に由来するエッセンシャルオイルの主要な有効成分の一つである。 エッセンシャルオイルデータベース(EssOilDB) (http:// nipgr.res.in/Essoildb/)によると、植物揮発性化合物としてのBCPは、バジル(Ocimum spp.)、シナモン(Cinnamomum spp.)、ブラックペッパー(Piper niper spp.)に一般的に含まれています。)、黒胡椒（Piper nigrum L.）、クローブ（Syzygium aromaticum）、大麻（Cannabis sativa L.）、ラベンダー（Lavandula angustifolia）、オレガノ（Origanum vulgare L.）、ローズマリー（Rosmarinus officinalis）などが挙げられる。 その生物学的作用としては、抗炎症作用[2]、抗カルチノイド作用[3]、抗菌作用[4]、抗酸化作用[5]、鎮痛作用[6]などがあります。

BCPと同様に、BCPOも高い生物学的活性を持つことから、近年広く研究されています。 EssOilDBのデータによると、バジル（Ocimum spp.）、サルビア（Salvia glutinosa）およびSyzygium cordatumがBCPOの主な天然供給源であることが示されている。 純粋な物質として、または植物精油の成分として、BCPOは抗炎症作用[7]、抗酸化作用、抗ウイルス作用[8]、抗がん作用[9]、鎮痛作用[10]を示すことが明らかになっています。

BCP(O)の代謝については、あまり詳しく説明されていない。 BCP の代謝経路はウサギで調査されているが、BCPO の生体内変換に関する情報はいくつかある。 ウサギを用いたin vivo試験では、(E)-BCPは中間代謝物である(-)-カリオフィレン-5,6-オキシドに変換され、[10S-(-)-14-ヒドロキシカリオフィレン-5,6-オキシド]に代謝されるか、または水酸化されて副生成物であるカリオフィレン-5,6-オキシド-2,12-ジオールに代謝されることが明らかになった（図2）[11]。 ウサギの代謝経路と比較すると、BCP はヒトでも順次変化しているのではないかと疑われるが、この仮説を裏付ける実験データは不足している[11]。 興味深いことに、Hart and Wong [12] は、BCP

その結果，本化合物の経口致死量（LD50）は5000 mg/kg以上であることが明らかになった。

天然および合成カンナビノイドはカンナビノイド受容体（CB1とCB2）を活性化する能力を持っていますが、C. sativa精油に37％も含まれているBCPはCB2のみを活性化し、CB1との親和性はありませんでした[13]。 このことは、BPC の作用は CB1 の活性化に伴う精神作用の副作用を伴わないことを示唆しており、医薬品としての利用の可能性を示唆している。 また，定量的なラジオリガンド結合実験により，E-BCPは異性体であるZ-BCPに比べて非常に高いCB2結合親和性を示したが，BCPOおよびα-フムレンはCB2結合性を有さないことが示された。 また、これらの化合物はすべてCB1に結合しなかった[14]。 BCPOのCB2に対する親和性の欠如は、化学的に関連する化合物であるBPCとBCPOが、少なくとも部分的には異なるメカニズムではあるが、その生物学的活性を発揮することを明らかに示している。

カンナビノイド受容体

カンナビノイド受容体（カンナビノイド受容体1型（CB1）および2型（CB2））は、Gタンパク質共役型受容体（GPCR）であり、エンドカンナビノイド系（ECS）の主要構成要素である。 これらは、エネルギーバランス、代謝、神経伝達、免疫応答の主要な役割を果たすだけでなく、神経障害性疼痛などの病理学的プロセスにも関与している[15-17]。 CB1とCB2は、その構造、リガンド、細胞内分布、およびトポロジーが本質的に異なる。 CB1は主に中枢神経系（CNS）に局在しているのに対し、CB2は主に末梢組織や免疫細胞に局在している。 しかし、免疫組織化学的研究により、CB2は脳、グリア細胞、神経細胞にも発現していることが明らかになった[18, 19]。 両タイプのCB受容体は、多数のシグナル伝達経路の要素となっており、細胞内での

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ホルモン、局所メディエーター、神経伝達物質などの様々な生理活性分子への応答に関与しています。 そのため、BCPは肥満、骨粗鬆症、神経変性・神経炎症性疾患、精神疾患、脳卒中、脊髄損傷などの多くの臨床的な病態の病態にも関与しています[20-22]。

BCPがCB2に結合すると、Gαi/oタンパク質が活性化され、cAMP産生が低下し、その結果、アデニルシクラーゼが阻害される。 さらに、リガンド結合したCB2はGγβタンパク質を活性化し、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）とホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）の両方のシグナル伝達経路を刺激します[23]。 さらに、BCPの化学修飾は、CB1/2と異なる親和性を持つ分子を生成することで、その活性に影響を与え、薬理学的特性を変化させている[24]。

抗がん剤としてのBCP(O)

カンナビノイドのがん治療における潜在的な有用性を確立するために、多くの研究がなされてきた。 現在、カンナビノイドのすべての抗がん作用は

カンナビノイドは、(1)アポトーシスの誘導[25]、(2)細胞周期の抑制[26]、(3)血管新生と転移の抑制[27]の3つの異なるメカニズムに基づいていると考えられる。 BCPとBCPOの抗がん作用は、従来のカンナビノイドに比べてあまり認識されていないが、これらの天然化合物ががんの補完的な治療のための興味深い候補となりうることが、いくつかの証拠から明らかになっている。 両方のセスキテルペンは、いくつかのタイプの癌細胞に対して細胞毒性を示しました。 その結果、済州グアバ（Psidium cattleianum Sabine）の葉から分離されたBCPOは、HeLa（ヒト子宮頸部腺癌細胞）、HepG2（ヒト白血病癌細胞）、AGS（ヒト肺癌細胞）、SNU-1（ヒト胃癌細胞）、SNU-16（ヒト胃癌細胞）などの様々な癌細胞株に対して細胞毒性効果を示すことが示された。 興味深いことに、同種のデータ解析により、BCPOの投与量とBCPO誘導細胞毒性に要する時間は、研究した細胞株ごとに特異的であることが示されています[28]。 さらに、Shahwarら[29]は、Cinnamomum tamala葉抽出物に由来するBCPOは、BCPOの投与量とBCPO誘導に必要な時間が、それぞれの研究対象細胞株に特異的であることを指摘している[28]。

癌と鎮痛におけるスキテルペン類

1. フィディットら

ヒト卵巣癌細胞株、A-2780。 いくつかの癌細胞株に対するBCPの抗増殖効果は、Dahhamらによって報告されている[30]。 彼らは、Aquilaria crassnaの幹樹皮の精油から得たBCPで処理すると、2つの結腸癌細胞株、HCT-116とHT-29、および膵臓癌細胞、PANC-1で強い増殖抑制効果を示したが、他の試験した癌細胞株ではBCPに対して中程度の感受性を示したことを発見した。 対照的に、Ambrožら[31]の研究では、Myrica rubraから単離されたBCPは、使用された用量でCaCo-2腸管癌細胞の生存率に影響を与えないことが明らかになった。 一方、BCPの異性体であるα-フムレンは、これらの細胞に対して有意な抗生命活動を示した。 また、α-フムレンだけでなく、イソカリオフィレンの細胞毒性もBCPによって増強された。 さらに、両異性体とBCPを併用することで、単独で使用した場合よりもMCF-7ヒト乳癌細胞株の増殖抑制に効果的であった[32]。 Amielら[33]は、BS-24-1（マウスリンパ腫細胞-T細胞）およびMoFir（Epstein-Barrウイルスで形質転換されたヒトBリンパ球）細胞をBCPで処理すると、アポトーシスの主な特徴の一つであるDNAの核内断片化が起こることを実証した。 同様の変化は、Dahhamら[30]によって、A. crassnaの精油に由来するBCPで処理されたHCT-116細胞で観察された。 興味深いことに、Amielら[33]は、BCPが主要な化合物であるCommiphora gileadensisの幹抽出物に対して、ヒト皮膚線維芽細胞（FB）が抵抗性を示すことを示した。

BCP(O)の多くの癌細胞株に対する抗増殖性や細胞障害性については多くの報告があるが、動物モデルにおけるこれらの化合物の抗腫瘍効果を裏付けるデータは限られている。 Jungら[34]は、肥満マウスにおける複数の癌パラメータに対するBCP治療の効果を優れた研究で報告している。 著者らは、高脂肪食（HFD）を食べさせ、B16F10メラノーマ細胞を注射した動物は、痩せた動物よりも大きく、より侵攻性の高い腫瘍を形成しやすいことを観察し、BCPの治療はHFDのプローガン効果を廃止した。 また、BCPのin vivoでの抗がん活性は、2015年にバレンシアで開催されたEuro Global Summit on Cancer Therapyでも発表された[35]。 この報告では、ヌードマウスに起立性結腸癌細胞を移植した結腸癌細胞から発生した腫瘍の増殖と血管化が、寒天木材から単離したBCPを投与することで有意に減少した。 興味深いことに、Camposら[36]はBCPの追加的な生理活性を示しており、これは癌治療に有用である可能性がある。 このように、BCPはラットの実験的化学療法で誘発された白血球減少を緩和することを発見した。 BCP(O)の抗悪性腫瘍作用のin vitroでの強力な証拠を考慮すると、これらの化合物を動物モデル系で試験する必要性が急務となっています。 このことは特に重要です。

現在、BCPのin vivoでの腫瘍成長に対する効果を記述した査読付き報告は、科学的な文献に1件しか存在しません。 さらに、動物モデルにおけるBCPOの抗腫瘍活性に関する情報もあります。

直接的な抗がん活性とは別に、BCPとBCPOは、パクリタキセルやドキソルビシン（DOX）などの古典的な抗がん剤の有効性を高める能力を持っている[31, 32, 37]。 Ambrožら[31]は、BCPOがCaCo-2細胞に対するDOXの抗癌活性を増強することを報告している。 著者らは、BCPOでの共処理は、最終的に細胞内での薬物の蓄積につながる用量依存的な方法でCaCo-2細胞内のDOXの濃度を増加させたことを指摘した。 同様に、BCPOはパクリタキセルの抗がん作用を改善することが示された[37]。 Kimら[37]は、ヒト骨髄性白血病（KBM-5）、多発性骨髄腫（U266）およびヒト前立腺癌（DU145）細胞株において、DOXおよびパクリタキセルの抗癌活性にBCPOが増強的影響を及ぼすことを見出した。 さらに、Legault et Pichette [32]は、BCPが抗がん剤の効力を高めることも示した。 彼らは、MCF-7（乳がん）、DLD-1（結腸がん）、L-929（マウス線維芽細胞）細胞をBCPで共培養した場合、パクリタキセル活性が増強されることを観察した。 興味深いことに、DLD-1細胞株において、BCPは細胞内でパクリタキセルの発現を誘導し[32]、BCPOと類似の作用機序を示した。 抗がん剤の細胞内濃度を上昇させるBCPの能力は、セスキテルペンの化学構造と関連している可能性がある。 すなわち、テルペンのような様々な環状炭化水素が細胞膜内で集合し、より高い二重膜透過性をもたらす可能性がある[39]。 このように、BCPはがん細胞の細胞膜に取り込まれ、薬剤の侵入に利用できるようになっていると考えられる。

BCP(O)抗がん作用のメカニズム

数多くの実験が成功しています

細胞やMCF-7-乳がん細胞の増殖を用量依存的に誘導した。 さらに、BCPO はこれらの細胞において、活性酸素の発生、MAPK の活性化、PI3K/AKT/mTOR/S6K1 シグナル伝達経路の阻害を誘導した。 さらに、著者らは、BCPOが、増殖に関与するタンパク質であるサイクリンD1、転移に関与するタンパク質であるCOX-2（シクロオキシゲナーゼ2）、血管新生に関与するタンパク質であるVEGF（血管内皮増殖因子）、アポトーシス阻害物質であるbcl-2（B細胞リンパ腫2）、bcl-xL（B細胞リンパ腫超大型）、IAP-1、IAP-2（アポトーシス1、2の阻害物質）、およびサバイビンのレベルを有意に低下させることを見出した[41]。 一方、この天然化合物を投与すると、PC-3細胞の腫瘍抑制因子p53およびp21の発現が増強された[40]。 PC-3 細胞における AKT/mTOR/S6K1 シグナルの抑制は、BCPO が主要な生理活性成分であるグアバ葉（Psidium guajava L.）から得られたヘキサン画分で処理した後にも報告されている[42]。 BCPO はまた、癌の増殖、生存、浸潤、血管新生、転移に関与する STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3) シグナル伝達経路を標的としており、多くのヒト腫瘍で高活性であることが確認されている [43]。 Kimら[44]は、複数のメラノーマ、乳がん、前立腺がん細胞株において、BCPO処理後のSTAT-3転写因子の活性低下を観察した。 彼らは、BCPOによるSTAT3経路の抑制は、SHP-1タンパク質チロシンホスファターゼの活性化を介して媒介されることを報告しています。 さらに、BCPOは、IL-6によって誘導されたSTAT-3およびその上流のc-Src、JAK1、JAK2などのSTAT3経路の活性化を、時間および用量に依存して阻害することができました。

癌細胞における BCPO のプロアポトーシス活性は、NF-κB の活性化の低下と関連している可能性があります[37]。 NF-κB は、がん細胞の増殖、発がん、血管新生、転移などのプロセスを制御する、腫瘍発生における重要な転写因子の一つです [45]。 NF-κB は、細胞増殖、アポトーシス、炎症に関与する多数の遺伝子（TRAF-TNF 受容体関連因子、c-FLIP-細胞性 FLICE-like inhibitory protein、サバイビン、各種ケモカイン、サイトカインなど）の発現を制御しています。 Kimら[37]は、BCPOによるがん細胞の構成性および誘導性NF-κB活性の阻害を報告している。 さらに、BCPO は NF-κB 活性化を阻害することで TNFαによるアポトーシスを増加させることを見出しました。 さらに、BCPO を投与すると、TNFαによって発現が亢進したサイクリン D1、COX-2、c-Myc の発現量が低下することが明らかになりました。 Sainら[46]は、IMR-32ヒト神経芽腫細胞株およびJurkat細胞株に対するAegle marmelos抽出物のBCPおよびBCPO画分の影響を評価した。 彼らは、これらの化学的画分で細胞を処理すると、p53依存性のアポトーシスが誘導されることを発見した。 細胞死

BCP(O)は、p53、bax、bak1、カスパーゼ8、カスパーゼ9、ATMをコードするプロアポトーシス遺伝子の発現を増加させ、bcl-2、mdm2、COX-2、c-mybなどの抗アポトーシス遺伝子のmRNAレベルを減少させることを伴っていた。

これらを合わせると、BCP(O)は多くのがん細胞株に対して抗がん作用を示しますが、これらの化合物で誘導される細胞応答の強さは、がん細胞によって大きく異なります。 本レビューに記載されているin vitro試験で使用された用量を表1に示す。 また、BCP(O)の抗腫瘍性については、in vivo系での評価が必要である。 興味深いことに、BCP(O)は細胞内濃度を高めることで従来の薬剤の効果を増強する能力を持っています。 これらのセスキテルペンが引き起こす抗悪性腫瘍効果のメカニズムはあまり知られていません。 BCPはCB2に結合して作用すると推測されます。 対照的に、BCPOはCB1/2との親和性を示さないが、BCPよりも同等に強い（あるいはこれまでになく強い）抗がん作用を示す。 ＢＣＰＯは、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ／Ｓ６Ｋ１、およびＳＴＡＴ３経路などの癌発生のためのいくつかの重要な経路を変化させることが知られている。 さらに、この化合物との治療は、プロアポトーシス特性を持つもののレベルを増加させながら、プロガン遺伝子/タンパク質の発現を減少させます。

BCP(O)としての鎮痛剤

痛みは主観的な感覚であり、内外の様々な刺激によって誘発される。 生物学的には、痛みの刺激に反応する末梢神経細胞である侵害受容器が感作されることで生じる不快感である。 急性疼痛、特に慢性疼痛は深刻な社会的負担であり、生活の質に影響を与え、患者だけでなく医療サービスにも経済的損失をもたらしている[47]。 世界の人口の約10％が長期的に続く痛みに苦しんでいると推定されている[48]。

管理が最も困難な痛みの一つは、がんに関連したものである。 がん疼痛の病因には多くの要因が関与していると考えられ、例えば、腫瘍の進行/浸潤、外科的処置や他のがん治療、癌の治療法などが挙げられる。

痛みの管理が最も困難なものの一つに、がん関連の痛みがあります。 がん疼痛の病因には、腫瘍の進行・浸潤、外科的処置などのがん治療、がんに関連した感染症など、多くの要因が関与している可能性がある[49]。 49]であり、治療を複雑にしている。 その結果、がん患者の大部分は、オピオイドや非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）などの合成または半合成の鎮痛薬を過剰に使用する傾向がある。 これらの薬の長期的な消費は、健康合併症につながる重大な副作用、薬物耐性および中毒を引き起こす可能性がある。 合成薬の使用を減らすために、強い鎮痛作用があり、副作用の少ない天然物が求められています。 そのため、カンナビノイド受容体は鎮痛作用のメディエーターとして広範囲に研究されており、急性および慢性疾患の治療のターゲットとなる可能性があります。

© 2016 The Authors. ジョン・ワイリー＆サンズ社から出版されたCancer Medicine。

痛みの管理が最も困難なものの一つに、がん関連の痛みがあります。 がん疼痛の病因には、腫瘍の進行・浸潤、外科的処置などのがん治療、がんに関連した感染症など、多くの要因が関与している可能性がある[49]。 49]であり、治療を複雑にしている。 その結果、がん患者の大部分は、オピオイドや非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）などの合成または半合成の鎮痛薬を過剰に使用する傾向がある。 これらの薬の長期的な消費は、健康合併症につながる重大な副作用、薬物耐性および中毒を引き起こす可能性がある。 合成薬の使用を減らすために、強い鎮痛作用があり、副作用の少ない天然物が求められています。 そのため、カンナビノイド受容体は鎮痛作用のメディエーターとして広範囲に研究されており、急性および慢性疾患の治療のターゲットとなる可能性があります。

© 2016 The Authors. ジョン・ワイリー＆サンズ社から出版されたCancer Medicine。

図3：β-カリオフィレン（BCP）とβ-カリオフィレンオキシド（BCPO）の抗がん作用と鎮痛作用。 β-カリオフィレン（BCP）とβ-カリオフィレンオキシド（BCPO）の抗がん作用と鎮痛作用。 BCPとBCPOは、アポトーシスを誘導し、がん細胞の増殖を抑制するとともに、腫瘍の血管新生や転移マーカーのレベルを低下させます。 BCPOの抗がん作用の分子機構には、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）経路の活性化、PI3K/AKT/mTOR/S6K1、STAT3シグナルの阻害が含まれています。 さらに、BCP(O)は化学療法薬の細胞内蓄積を増加させ、抗がん作用を増強する。 疼痛刺激に対して、BCPとBCPOは異なる作用モードを明らかにした。 BCPはエンドカンナビノイド系（ECS）の関与により鎮痛効果が得られるが、BCPOの鎮痛作用はECSに依存しない。 BCPは末梢カンナビノイド受容体2型（CB2）に結合し、ケラチノサイトからβ-エンドルフィンが放出され、オピオイド受容体が活性化される。 対照的に、BCPOの抗痛み作用は中枢性疼痛受容体の阻害によって達成される可能性がある。 さらに、両方の化合物は、痛みの炎症性メディエーターの放出を阻害する。

興味深いことに、純粋なBCPは、BCPが主要な活性化合物であるいくつかの精油と同様の鎮痛活性を示す。 このように、Dracocephalum kotschyi [55]、Hyptis fruticosa [56]、Teucrium stocksianum [57]、Peperomia serpens [58]、Vitex agnus-castus [59]から抽出されたオイル。 このことは、齧歯類の疼痛モデルである筆記試験[55-59]、ホルマリン試験[58-60]、ホットプレート試験[56]、尾部浸漬試験[59]などで示されている。 しかし、精油は様々な化学化合物の混合物であり、BCPの抗侵害作用を調節する可能性があることに注意すべきである。

BCPを他の

所望の特性を持つ天然の薬剤（複数可）を使用することができる。 この目的のために、Fiorenzaniら[61]は、ドコサヘキサエン酸(DHA)との混合物におけるBCPの抗殺傷活性を研究した。 DHAは、オメガ3多価不飽和脂肪酸（PUFAs）とよく知られている抗炎症メディエーター[62]のメンバーです。 したがって、BCPとDHAの組み合わせは、炎症関連の痛みの治療に鎮痛と抗炎症の二重の効果をもたらすと疑われていた。 しかし、ホルマリン誘発性疼痛の動物モデルでは、BCP+DHAの混合物はBCP単独よりも追加的な鎮痛効果を発揮しないことが判明した。 一方で、同じ研究では、以下のことが明らかになっている。

この作用機序を解明するためには、この化合物の作用機序を理解することが不可欠である。 それはまだ解明が必要ですが、この化合物についての現在の知識は、いくつかの仮定を行うことができます。 植物性カンナビノイドとして、他のCB2選択的アゴニストと同様の作用を示す可能性がある。 CB2活性化は、直接的または間接的に鎮痛作用を媒介することができ、直接的な活性は大脳皮質感覚ニューロンへのCB2刺激によって発揮される [63]。 対照的に、間接的な鎮痛反応は、炎症性因子の放出の抑制に関連しているか、あるいは内因性オピオイド系のような鎮痛に関与する他の系に関与している可能性がある[64]。 文献データは、CB2選択的アゴニストがβ-エンドルフィンなどの内因性オピオイドの末梢放出を刺激し、一次求心性ニューロン上のμ-オピオイド受容体を活性化することを示している[65]。 炎症性過痛症では、肥満細胞や免疫細胞に局在するCB2による間接的な疼痛抑制は、末梢性侵害受容体の感作に応答するプロスタノイドやサイトカインの放出を減少させることによって達成される可能性がある。 他のCB2依存性の鎮痛活性は、神経損傷により誘発される感覚過敏症の抑制や急性熱性侵害受容体の抑制など、炎症とは無関係であるが、まだはっきりとしたことはわかっていない [66]。 Fernandesら[67]は、Cordia verbenaceaの精油に由来するBCPが抗炎症性を示し、TNFαやプロスタグランジンE2(PGE2)などのプロ炎症性分子の放出を阻害することを発見した。 また、BCP は COX-2 と誘導性一酸化窒素合成酵素（iNOS）の発現を減少させ、NF-κB の活性化を抑制し、結果的に鎮痛作用を発揮することが報告されています。 さらに、Paula-Freireら[53]は、慢性疼痛モデルにおいて、BCP治療後に損傷を受けた坐骨神経におけるIL-1βのレベルが低下したことを報告している。 BCPによる疼痛調節のもう一つの可能性のあるメカニズムは、末梢CB2のシミュレーションとケラチノサイトからのβ-エンドルフィン放出に関連していると考えられる。 興味深いことに、Katsuyamaら[68]は、BCPがモルヒネの鎮痛作用を増強することを示しており、このオピオイド薬の用量と一般的な副作用を減らすためには、BCPとの併用療法が提案されている。

結論

本レビューでは、天然物であるBCP(O)が抗がん作用や鎮痛作用を有していることから、医療への応用の可能性が高いことを紹介した（図3）。 いずれの化合物も、従来の治療法をサポートしながら、がんの自然療法に応用できる可能性があります。 また、BCP(O)は一部の化学療法薬の有効性を高めることができることから、癌の治療薬としての応用が期待されています。

古典的な抗がん剤との併用療法が可能です。 BCPはまた、他のCB1アゴニストが行うように、精神作用の副作用を引き起こすことなく、痛みを軽減する能力を持っており、それは慢性的な痛みの治療で特に貴重なものになります。 さらに、ＢＣＰとＢＣＰＯは植物に多く含まれているため、混合して使用することも可能である。 医療行為では、古典的な抗癌剤と組み合わせてそのような BCP/BCPO 混合物の適用は多くの利点を持って来ることができ、従って使用された化学療法の効力を増強し、補足の抗腫瘍効果を引き出すことができ、また同時に難治性癌の苦痛を減らすことができます。 しかし、BCP/BCPOのこのようなトリプル活性は、がんやがん疼痛の動物モデルで慎重に評価する必要があります。 重要なことは、BCPとBCPOは、広い範囲の植物の中で合理的な量で発見され、高用量でよく忍容性があり、したがって、容易にアクセス可能で安全であることです。 両方のセスキテルペンが医学的に有用である可能性があるという事実にもかかわらず、これらの天然化合物の代謝、生化学的、分子的特性はまだ地味であり、さらなる研究が必要である。

現預金

本研究は、科学研究のための国家委員会、ワルシャワ、ポーランド、およびバイオテクノロジーのヴロツワフセンター、プログラム “2014年から2018年のための主要な国立研究センター（KNOW）”からの助成金3/2016によってサポートされていました。

利益相反

宣言されたものはありません。

参考文献

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© 2016 The Authors. Cancer Medicine published by John Wiley & Sons Ltd.

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Sabulal, B., M. Dan, R. Kurup, N. S. Pradeep, R. K.

現預金

本研究は、科学研究のための国家委員会、ワルシャワ、ポーランド、およびバイオテクノロジーのヴロツワフセンター、プログラム “2014年から2018年のための主要な国立研究センター（KNOW）”からの助成金3/2016によってサポートされていました。

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